20130413新药临床试验与生物统计学南京.ppt

1、Outlinen 生物统计学在临床试验中的必要性n 临床试验生物统计的三个基本要求n 临床试验统计学的基本考虑q 整个临床试验的基本考虑q 试验设计中的基本考虑q 试验进行中的基本考虑n 数据管理n 统计分析一、必要性n 应用统计学原理对试验相关的因素做出合理的、有效的安排。n 最大限度地控制试验误差、提高试验质量以及对试验结果进行科学合理的分析n 在保证试验结果科学、可信的同时，尽可能做到高效、快速、经济一、必要性n 生物统计学作为一种方法学，应当贯穿在新药临床试验方案的设计、数据的收集与整理以及统计分析整个过程中。n 正确运用统计分析方法必须基于良好的设计和科学的研究过程，企图在试验后应用

2、统计分析方法去弥补设计中的缺陷是不可能的二、生物统计的三个基本要求1 生物统计学专业人员必须为有资格的生物统计学专业人员参加临床试验，所谓有资格系指经过培训、具有经验，足以贯彻生物统计指导原则，且负责试验的统计工作，生物统计学专业人员必须自始至终地参与整个临床试验工作。2 统计方法要求使用国内外公认的统计分析方法。3 统计软件包国内外公认的统计软件包。二、生物统计的三个基本要求1参与试验方案的制定和修订;2参与病例报告表(CRF)的设计;3指导多中心双盲临床试验的标准化操作;4负责数据管理与质量控制;5负责制定统计分析计划;6完成临床试验资料的统计分析;7提供试验结果的统计分析报告和解释;8协

3、助主要研究者完成临床试验总结报告。生物统计学专业人员的主要工作任务n 中华人民共和国药品管理法n 药品临床试验管理规范n 新药临床试验的生物统计学指导原则n其它相关规定三、基本考虑整个临床试验n 探索性试验和确证性试验q 临床试验的早期(II期)，探索性试验q 临床试验的后期，确证性试验三、基本考虑整个临床试验n 观察指标 q 主要指标和次要指标q 复合指标q 全局评价指标q 替代指标q 测量指标转换为分类指标三、基本考虑整个临床试验n 偏倚的控制q 随机化n随机分组n随机试验顺序q 盲法n安慰剂n双模拟技术n胶囊技术安慰剂技术n 试验药品n 安慰剂placebo technique双盲双模拟

4、技术n试验药品n阳性对照药品double-dummy techniquedouble-dummy technique 试验药品 阳性对照药品 试验药品安慰剂 阳性对照药品安慰剂double-dummy technique试验组：试验药对照药的安慰剂对照组：阳性对照药品试验药安慰剂设盲的水平(level of blinding)n 双盲：double-blind trial(optimal approach)n 单盲：single-blind trial n 非盲：open-label trial三、基本考虑试验设计中n 试验设计的类型q平行组设计q交叉设计q析因设计q成组序贯设计临床试验的统计

5、学基本原则n 对照 (control)n 随机 (randomization)n 重复 (replication)n 盲法 对照的作用 对照的形式 对照组设置的要求 随机化的作用 随机的含义 分层随机、分段随机 重复的作用 重复的次数 双盲 单盲对照组的作用处理组处理因素+非处理因素处理效应+非处理效应对照组(无)非处理因素(无)非处理效应比较结果 处理因素处理效应n排除“非处理因素”的影响，从而衬托出“处理因素”的作用。对照的形式n 平行对照(parallel setups)n 交叉对照(crossover setups)平行对照的形式(1)n 简单平行对照n 试验组n 对照组n 多组平行对

6、照n 安慰剂组n 试验组n 阳性对照组平行对照的形式(2)n 多剂量平行对照n 试验组高剂量(20mg tid)n 试验组中剂量(10mg tid)n 试验组低剂量(5mg tid)n 安慰剂对照组(0mg tid)n 联合用药平行对照(两种药物)n 安慰剂组(O)n A药组(A)n B药组(B)n A+B组(A+B)交叉对照的形式n 2 2交叉对照n 先用A药，再用B药n 先用B药，再用A药n 33交叉对照n AB Cn BC An C AB对照组设置的要求n 对等q 除研究因素外，对照组具备与研究组对等的一切因素。n 同步q 对照组与研究组设立之后，在整个研究进程中始终处于同一空间和同一时

7、间。n 专设q 任何一个对照组都是为相应的研究组专门设立的。不得借用文献上的记载或以往研究的、其它研究的资料作为本研究之对照组。随机的含义(random)n 研究对象参加试验的机会是相同的确保样本有代表性n 研究对象分配到各组的机会相等确保各比较组均衡一致n 研究对象先后接受试验的机会是相同的平衡试验顺序的影响客观性随机与随意n 随机：random 机会均等，客观性n 随意：as will 随主观意愿，主观性n 随机化分组，不仅能控制已知的混杂因素(非研究因素)，而且还能控制未知的混杂因素。n 可采用分层(stratified)、分段(block)随机化方法n 中心竞争入组随机系统进入随机分组

8、系统首页nbios.njmu.edu:8088/登录系统n 测试账号：q 监察员（CRA）：apntCRA01 密码：4070z7q 研究者（Investigator）：apntInv01 密码：13gm5f重复的作用n 避免偶然性，提高试验的可靠性！q 整个试验的重复n 试验本身的可靠性q 用多个研究对象重复(样本含量)n 避免将个别现象误认为普遍现象q 同一研究对象的重复(重复观察)n 提高测量精度n 平行组设计(parallel group design)n 交叉设计(crossover design)n 析因设计(factorial design)n 成组序贯设计(Group Sequ

9、ential Designs)Trial Design Considerations平行组对照设计分析思路(1)试验组：疗前疗后=差值同质性比较组间比较对照组：疗前疗后=差值平行组对照设计分析思路(2)(多时间点观察多时间点观察)试验组：疗前疗后1月疗后2月疗后3月0 差值1 差值2 差值3同质性组间比较比较对照组：疗前疗后1月疗后2月疗后3月0 差值1 差值2 差值322交叉设计示意(crossover design)准备阶段时期1 清洗期时期2(run in)处理A (wash out)处理B准备阶段时期1 清洗期时期2(run in)处理B (wash out)处理A三、基本考虑试验设计

10、中n 多中心试验q 多中心试验系指由一个单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。q 多中心试验必须在统一的组织领导下，遵循一个共同制定的试验方案完成整个试验。q 在双盲多中心临床试验中，盲底是一次产生的，中心数较少按中心分层随机；当中心数较多且每个中心的病例数较少时，可统一进行随机，不按中心分层。三、基本考虑试验设计中n 比较的类型（Type of comparison）q 优效性检验：Trials to show superiorityq 等效性检验：Trials to show equivalence q 非劣效性检验：Trials to show

11、 or noninferiorityq 剂量反应关系检验：Trials to show dose-response relationship 优效性检验优效性检验目的：显示试验药优于对照药n 优于安慰剂q demonstrating superiority to placebon 优于某阳性对照药q showing superiority to an active control treatmentn 显示剂量反应关系q demonstrating a dose-response relationship优效性检验优效性检验的假设：n H0：T=S 或 H0：TS=0n H1：T Sn =0.

12、05(双侧)等效性检验n 临床等效q Clinical equivalencen 生物等效q Bioequivalence 等效性检验等效性检验的目的：确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试验药与阳性对照药在治疗上相当。等效性检验的假设：n H0(1)：TS5%H1(1)：TS5%n H0(2)：TS5%H1(2)：TS 5%n 0.05 双单侧检验临床等效（Clinical Equivalence）-L T S U L T/S U-L TR U L T/R U参数(均数或率)的差值或比值是否接近。临床等效（Clinical Equivalence）不等效(Nonequiv

13、alent)等效(Equivalent)不等效(nonequivalent)-0 T S确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试验药与阳性对照药在治疗上相当。非劣效性检验非劣效性检验的目的：显示试验药治疗效果在临床上不劣于阳性对照药。非劣效性检验的假设：H0：TS5%H1：TS5%0.05(单侧)劣效(inferior)非劣效(noninferior)-0T S临床非劣效(Clinical Noninferiority)目的显示试验药治疗效果在临床上不劣于阳性对照药。等效性和非劣效性检验时，需预先确定一个等效界值（上限和下限）或非劣效界值（下限），这个界值应不超过临床上能接受

14、的最大差别范围，并且应当小于阳性对照的优效性试验所观察到的差异。等效或非劣效界值的确定由主要研究者从临床上认可，而不依赖于生物统计学家。三、基本考虑试验设计中n 样本量q 每个临床试验的样本量应符合统计学要求。q 药品注册管理办法第四章第二十七条n 药物临床试验的受试例数应当根据临床研究的目的，符合统计学的要求和本办法规定的最低临床研究病例数要求。罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的，必须经国家药品监督管理局审查批准。样本含量的确定与以下因素有关：设计的类型 主要变量的性质(数值变量或分类变量)临床上认为有意义的差值 检验统计量、检验假设、型和型错误等。样本含量

15、（sample size)注册办法中样本含量的要求(I)n 临床试验的最低病例数(试验组)要求：v 期:2030例，v 期:100例，v 期:300例，v 期:2000例。注册办法中样本含量的要求(II)q 生物利用度:1824例；q 已获境外上市许可的药品，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。注册办法中样本含量的要求(III)q 中药材代用品的功能替代研究，应当从国家药品标准中选取能够充分反映被代用药材功效特征的中药制剂作为对照药进行比较研究，每个功效或适应症需经过两种以上中药制剂进行验证，每种制剂临床验证的病例数不得少于1

16、00对。注册办法中样本含量的要求(IV)q 改变给药途径、改变剂型或者工艺有质的改变的制剂，临床试验的病例数不少于100对(只作生物等效性试验的可不作临床试验)q 生物等效性：1824例注册办法中样本含量的要求(V)n 申请已有国家标准的注射剂、中药、天然药物制剂注册，应当进行临床试验，病例数不少于100对。注册办法中样本含量的要求(VI)n 速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究，和至少100对的临床试验。注册办法中样本含量的要求(VII)避孕药q 期临床试验2030例；q 期：100对6个月经周期；q 期：1000例12个月经周期；q 期临床试验应当充分考虑该

17、类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。优效性检验例n 试验组有效率：P1=0.60,n 安慰剂组有效率：P2=0.35，取双侧检验。n 样本大小估计如下：等效性检验例n 参照药有效率为0.7，试验药有效率为0.7，=0.07（大约为p的10）n 双侧检验=0.05n=0.20 N1=N2=734n=0.10 N1=N2=927三、基本考虑试验进行中n 期中分析n 试验方案的修改期中分析次数与检验水准统计分析次数实际检验水准10.05020.02930.02240.01850.01660.014280.0120四、数据管理q 研究者应根据受试者的原始观察记录，保证将数据正确、完整、清晰、及

18、时地载入病例报告表。q 监查员须确认所有病例报告表填写正确完整，与原始资料一致q 再交由两名操作人员独立地输入数据库中，并用软件对两份输入结果进行比较q 盲态审核q 数据库锁定临床试验数据管理流程图研究者填写CRF监查员数据核查监查员收集CRFDM编写录入程序两个录入员双份独立录入两者有差异？录入员独立更新数据DM编制SAS核查程序产生数据疑问DM初步浏览疑问表需要发疑问？疑问表发监查员研究者答疑修改数据YN数据比对再次比对返回疑问表数据更新数据质量评价报告数据锁定数据传递统计分析YN数据管理项目启动制定数据管理计划临床试验在线数据管理流程图研究者在线录入DM编写逻辑核查条目实时核查产生数据疑

19、问浏览疑问表需要发疑问？在线发送数据疑问研究者答疑修改数据数据质量评价报告数据锁定数据导出统计分析YN项目启动制定数据管理计划EDC系统项目配置数据修改更新确认试验结束？YN监查员DM五、统计分析n 统计分析计划书n 统计分析集n 缺失值及离群值n 数据变换n 统计分析方法n 安全性评价五、统计分析（一）统计分析计划书q 统计分析计划书由试验统计学专业人员起草，并与主要研究者商定，其内容应比试验方案中所规定的要求更为具体。q 统计分析计划书应形成于试验方案和病例报告表确定之后。在临床试验进行过程中，可以修改、补充和完善。但是在第一次揭盲之前必须以文件形式予以确认，此后不能再作变动。五、统计分析

20、（一）统计分析计划书q 统计分析计划书的内容：n 试验目的，设计方法n 统计分析集的定义与选择n 主要指标的定义、次要指标的定义n 统计分析方法n 临床试验的一般描述n 基线的比较n 疗效的评价n 安全性的评价五、统计分析(二)统计分析集q 用于统计的分析集需在试验方案的统计部分中明确定义，并在盲态审核时确认每位受试者所属的分析集。q 在定义分析数据集时，需遵循以下两个原则：n 使偏倚达到最小；n 控制I类错误的增加。统计分析集n 意向性分析（简称ITT）的基本原则q 主要分析应包括所有随机化的受试者。即需要完整地随访所有随机化对象的研究结果，但实际操作中往往难以达到。统计分析集n 全分析集（

21、简称FAS）q 是指尽可能接近符合意向性分析原则的理想的受试者集。该数据集是从所有随机化的受试者中，以最少的和合理的方法剔除受试者后得出的。q 在选择全分析集进行统计分析时，对主要指标缺失值的估计，可以采用最接近的一次观察值进行结转(last observation carry forward,LOCF)。统计分析集n 受试者的“符合方案集”（简称PPS），亦称为“可评价病例”样本。q 它是全分析集的一个子集，这些受试者对方案更具依从性，依从性包括以下一些考虑，如所接受的治疗、主要指标测量的可行性以及未对试验方案有大的违反等。q 将受试者排除在符合方案集之外的理由应在盲态审核时阐明，并在揭盲之

22、前用文件写明。统计分析集n 在确证性试验的药物有效性评价时，宜同时用全分析集和符合方案集进行统计分析。当以上两种数据集的分析结论一致时，可以增强试验结果的可信性。当不一致时，应对其差异进行清楚的讨论和解释。如果符合方案集中被排除的受试者比例太大，则会影响试验的有效性分析。n 在很多的临床试验中，全分析集方法是保守的，但更接近药物上市后的疗效。应用符合方案集可以显示试验药物按规定的方案使用的效果，但可能较以后实践中的疗效偏大。统计分析集n 对安全性评价的数据集q 应包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。统计分析计划（三）缺失值及离群值n 缺失值是临床试验中的一个潜在的偏倚来源，因此，病例报告

23、表中原则上不应有缺失值，尤其是重要指标（如主要的疗效和安全性指标）必须填写清楚。q 对病例报告表中的基本数据，如性别、出生日期、入组日期和各种观察日期等不得缺失。q 试验中观察的阴性结果、测得的结果为零和未能测出者，均应有相应的符号表示，不能空缺，以便与缺失值相区分。统计分析计划n 离群值问题的处理q 应当从医学和统计学专业两方面去判断，尤其应当从医学专业知识判断。离群值的处理应在盲态检查时进行，如果试验方案未预先指定处理方法，则应在实际资料分析时，进行包括和不包括离群值的两种结果比较，研究它们对结果是否不一致以及不一致的直接原因。统计分析计划（四）数据变换q 分析之前对关键变量是否要进行变换

24、，最好根据以前的研究中类似资料的性质，在试验设计时即做出决定。q 拟采用的变换（如对数、平方根等）及其依据需在试验方案中说明，数据变换是为了确保资料满足统计分析方法所基于的假设，变换方法的选择原则应是公认常用的。一些特定变量的常用变换方法已在某些特定的临床领域得到成功地应用。统计分析计划（五）统计分析方法1.描述性统计分析o 人口学资料、基线资料和安全性资料2.可信区间和假设检验o 可信区间和假设检验是对主要指标及次要指标进行评价和估计的必不可少的手段。o 单侧、双侧，理由。3.协变量分析o 年龄、性别、基线、中心、病型72疗效分析时的注意事项立题优效？等效？非劣效？安全性？有效性？资料定量？

25、定性？等级？生存资料？设计平行、交叉、析因序贯、Adaptive混杂基线、中心、年龄、性别亚型、病程分析一般分析、控制一个混杂因素控制多个混杂因素（多因素分析方法）统计分析计划（六）安全性评价n 描述性分析为主n 全面、细致统计分析报告n 统计分析报告中需包括：q 临床试验的目的、研究设计、随机化、盲法及盲态审核过程、主要指标和次要指标的定义、统计分析集的规定等。q 涉及的统计模型，选用的统计分析软件、统计描述的内容、对检验水准的规定、以及进行假设检验和建立可信区间的统计学方法。q 数据变换的理由和依据。统计分析表格式样n 各中心完成病例及脱落情况单 位计划病例数实际入组病例数脱落数1周2周3

26、周试验组 对照组 试验组 对照组 试验组 对照组 试验组 对照组 试验组 对照组01浙江二院242402华山医院242403华西附院242404友谊医院242405武汉同济2424统计分析表格式样FAS、PPS与SS单 位FAS病例数()PPS病例数()SS病例数()对照组试验组对照组试验组对照组试验组01浙江二院02华山医院03华西附院04友谊医院05武汉同济合计统计分析表格式样两组性别比较组 别男女合计对照组试验组合 计两组比较的Fisher确切概率 P=统计分析表格式样时 间组别近愈显效好转无效合计Wilcoxon确切概率疗后1周对照组(%)试验组(%)疗后2周对照组(%)试验组(%)疗后3周对照组(%)试验组(%)疗后各时点ESS疗效等级的比较(FAS)统计分析表格式样实验室观察指标治疗前后的变化指标组别缺失疗前正常疗前异常合计疗后正常 疗后异常 疗后正常 疗后异常红血球对照组试验组血色素对照组试验组白细胞对照组试验组80统计分析时的注意事项n 评价数据的质量n 正确定义不同数据集n 必须进行疗前可比性分析n 有效性分析必须具有针对性n 安全性分析必须具体细致n 为下一阶段临床试验提供依据n 报告前后要一致n 采用可视程序语句，便于核对和审校n 同时用假设检验和可信区间表达结果81