2013ACCAHA血胆固醇治疗指南解读阜外心血管病医院张朝阳.ppt

1、目录 我国血脂异常的流行病学现状 2013ACC/AHA新指南的创新点 我国血脂治疗实践中的临床感受中国血脂异常的患病人数持续增长 中国每年新增血脂异常病患1000万 估计现阶段我国血脂异常人数至少2.5亿我国18岁以上成人血脂异常患病率：18.6%2012我国主要死亡原因是血管性疾病，上升趋势明显乳腺癌1351201059075604530150198519901995200020052010脑血管病冠心病肺癌肝癌交通事故糖尿病死亡率呈上升趋势的疾病，1991-2000标化死亡率 1/10万150中国慢性病报告(2006)流行病学研究表明血脂管理中胆固醇与心血管疾病关系最为密切Gotto A

2、M Jr,et al.Circulation 1990;81:1721-1733.Castelli WP.Am J Med 1984;76:4-12.Framingham研究(n=5,209)多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662)总胆固醇水平减少1%冠心病风险减少2%10年冠心病死亡率(死亡数/1000)2002503000 1505010血清胆固醇(mg/dl)203040每1000人中冠心病发病数0125150204205-234 235-264 265-294 295血清胆固醇(mg/dl)255075100总胆固醇水平升高1%冠心病风险增加2%CV-1312-CR-0

3、067有效期至2014-12-02 他汀干预研究进一步证明 LDL-C是核心因素，他汀可使其有效降低并带来获益WOS:NEJM 1995;333:1301-1307.CARE:NEJM 1996;335:1001-1009.LIPID:NEJM 1998;339:1349-1357.4S:Lancet 1994;344:1383-1389.TexCAPS:JAMA 1998;279:1615-16221994-1998主要他汀类研究安慰剂MI率/100例受试者/5年22.615.9/13.27.92.8无冠心病+高胆固醇水平无冠心病+一般胆固醇水平+低HDL-C胆固醇水平冠心病+正常胆固醇水平

4、冠心病+高胆固醇水平4Sn=4,444TC 6.8 mmol/lLIPIDn=9,014TC 5.6 mmol/lCAREn=4,159TC 5.4 mmol/lWOSCOPSn=6,595 TC 7.0 mmol/lAFCAPS/TexCAPSn=6,605 TC 5.7 mmol/l风险CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02 2004 美国NCEPATPIII12007 中国成人血脂异常防治指南22009 加拿大血脂异常和心血管疾病预防指南32011欧洲ESC/EAS血脂异常治疗指南42012 ESC心血管疾病预防指南5指南演变的演变过程2013“ATPIV”?1.Gr

5、undy SM,et al.Circulation.2004;110(2):227-39.2.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-4293.Genest J,et al.Can J Cardiol 2009;25(10):567-579.4.Zeljko Reiner,et al.European Heart Journal.2011;32:176918185.Perk J,et al.Eur Heart J.2012 May 3.Epub ahead of print 6.Cannon CP,et al.N Engl J Med 2004;

6、350:1495504.7.Heart Protection Study Collaborative Group.Lancet.2002;360(9326):7-22.8.LaRosa JC,et al.N Engl J Med 2005;352:142535.9.Ridker PM,et al.N Engl J Med 2008;359:2195-207目录 我国血脂异常的流行病学现状 2013ACC/AHA新指南的创新点 我国血脂治疗实践中的临床感受2013 ACC/AHA 减少成人动脉粥样硬化性心血管风险血胆固醇治疗指南u 紧紧围绕明确降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险u 所

7、有推荐均来自他汀相关高等级RCT研究证据或其荟萃分析临床ASCVD定义为:急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。Stone NJ,et al.Circulation.2013 Nov 12.Epub ahead of print CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02 新指南，新在哪里？1明确4类他汀获益人群2取消LDL-C和非HDL-C治疗靶目标值3注重一级预防的总体风险评估4更新了他汀治疗的安全性推荐Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/

8、j.jacc.2013.11.002.一，明确了4类他汀获益人群1.临床确诊ASCVD的患者；2.原发性LDLC升高190mg/dL的患者；3.无ASCVD，年龄40-75岁，LDLC70-189mg/dL的糖尿病患者4.无ASCVD或糖尿病，LDLC70-189mg/dL，且10年ASCVD风险7.5%的患者Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南以患者为中心，创新定义了“ASCVD”临床确诊的ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）定义为：急性冠脉综合征心肌梗死的病史稳定或不稳定心绞痛冠状动脉或其它动脉的血管重建术

9、动脉粥样硬化源性的卒中或TIA（新增）动脉粥样硬化源性周围动脉疾病（新增）Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.TIA-短暂性脑缺血发作基于RCT证据新指南针对不同LDL-C降幅做了他汀分类高强度他汀治疗中强度他汀治疗低强度他汀治疗每日剂量平均约降低LDL-C 50%每日剂量平均约降低LDL-C 30%50%每日剂量平均约降低LDL-C 30%阿托伐他汀(40)-80 mg瑞舒伐他汀 20(40)mg阿托伐他汀 10(20)mg瑞舒伐他汀(5)-10mg辛伐他汀 2040 mg普伐他汀 40(80)mg洛伐他汀 40 m

10、g氟伐他汀 XL 80 mg氟伐他汀 40 mg bid匹伐他汀 24 mg辛伐他汀 10 mg普伐他汀 1020 mg洛伐他汀 20 mg氟伐他汀 20-40 mg匹伐他汀 1 mg黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选RCTs评估的。这些RCTs均显示出主要心血管事件的减少。斜体他汀或剂量是通过美国FDA批准，但并未在入选评估的RCTs中验证。仅来自一项RCT的证据：IDEAL研究中若无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则递减剂量由于尿蛋白的肾脏安全性问题，瑞舒伐他汀40mg未能在中国上市 尽管RCTs评估的是辛伐他汀80mg剂量，但是因肌病(横纹肌溶解症)风险增加，FDA并不推荐辛伐他汀初始80m

11、g或递增至80mg剂量Stone NJ,et al.Circulation.2013 Nov 12.Epub ahead of print CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02 二，不设定LDL-C和非HDL-C治疗靶目标值 缺乏RCT证据证明某具体的LDL-C或非HDL-C目标值与ASCVD终点存在明确的因果关系 强大证据支持在那些最有可能获益人群中使用合适强度的他汀治疗与ASCVD风险存在明确的因果关系“治疗达标”这种策略的净获益尚不清楚Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.为何不设LDL-C目

12、标值？以LDL-C或非HDL-C目标值作为治疗目标有3个问题：1.当前的临床试验数据未显示治疗应达到何种目标值。2.我们不知道一个更低的治疗目标值与另一较高的目标值相比，能获得的ASCVD风险的额外降低幅度。3.没有考虑为了实现特定的目标值，需要多种药物联合治疗带来的潜在不良作用。目前证据表明：尽管该联合治疗可以进一步降低LDL-C，但没有被证明能进一步减少ASCVD。Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南未推荐非他汀类药物常规预防ASCVD 专家组未找到支持他汀常规联合非他汀类药物（依折麦布、贝特、烟酸）治疗，或

13、他汀不耐受者使用非他汀类药物治疗能额外降低ASCVD事件的证据 在考虑加用非他汀类药物前，应再次强调坚持健康生活方式和他汀治疗的重要性Stone NJ,et al.JACC (2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.三，新指南注重ASCVD一级预防总体风险评估ATPIII风险评估模型1新指南风险评估模型2评估模型Framingham风险评分汇总队列方程（PooledCohortEquations）评估目标10年冠心病风险10年ASCVD总体风险（包括冠心病和卒中）风险参数年龄、TC、HDL-C、收缩压、是否接受抗高血压治疗、吸烟性别、年龄、种族、TC、HDL-

14、C、收缩压、是否接受抗高血压治疗、糖尿病、吸烟1.Circulation.2002;106:31433421 2.Stone NJ,et al.JACC (2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.一级预防总体风险评估对没有临床ASCVD的白人或黑人男性和女性，推荐使用新的汇总队列方程式（Pooled Cohort Equations）评估其预计的10年心血管疾病风险。Based on traditional risk factors：age,sex,total and HDLcholesterol,treated or untreated systolic B

15、P level,diabetes,and current smokingRace-and sex-specific,the predicted 10-year ASCVD risks are 2.1%for White women,3.0%for African-American women,5.3%for White men,and 6.1%for African-American men.When compared with nonHispanic Whites,estimated 10-year risk for ASCVD is generally lower in Hispanic-

16、American and Asian-American populations and higher in American-Indian populations“以病人为中心”,应用他汀进行心血管一级预防前，要综合考虑潜在的心血管获益、负作用、药物相互作用及患者意愿。四、针对他汀安全性的推荐Stone NJ,et al.JACC (2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.推荐内容NHLBI等级ACC/AHA推荐等级ACC/AHA证据级别 诸如下列情况需慎重考虑是否使用更高他汀强度：出血性卒中病史亚洲血统A（强烈推荐）B 正在接受他汀治疗的患者不需常规监测CK

17、A（强烈推荐）：无获益A 开始他汀治疗前应完成肝脏转氨酶（ALT）的基线测量B（适度推荐）B他汀治疗过程中，如果出现肝毒性的症状，检测肝功能是合理的E（专家意见）aC 连续2次LDL-C水平40mg/dL时可考虑减少他汀剂量C（弱的推荐）bC 接受他汀治疗的患者应参考目前糖尿病筛查指南评估新发糖尿病。他汀治疗过程中诊断DM的患者应该鼓励其坚持心脏健康饮食、锻炼、达到并维持健康体重，戒烟、并继续他汀治疗降低ASCVD事件风险B（适度推荐）B 接受他汀治疗过程中出现精神症状或记忆缺陷，除了可能是与他汀相关的不良事件，还应评估非他汀的原因，例如其它药物、系统或神经精神原因E（专家意见）bC新指南明确

18、了他汀强度的应用人群以下患者更应当注重他汀的安全性 具有下列情况的患者较易出现他汀负作用：多种或严重的伴随疾病，包括肝肾功能受损 之前有他汀不耐受或肌病病史 无法解释的ALT升高超过3倍上限值 患者体质或合用的药物影响他汀代谢 75岁以上患者 有下述特点患者，做高强度他汀治疗决策时应适当调整：出血性卒中病史 亚裔(他汀的敏感性)目录 我国血脂异常的流行病学现状 2013ACC/AHA新指南的创新点 我国血脂治疗实践中的临床感受目录 我国血脂异常的流行病学现状 2013ACC/AHA新指南的创新点 我国血脂治疗实践中的临床感受1.国人他汀的临床使用2.药物相互作用的影响3.血糖和认知问题中国他汀

19、治疗的原则：积极、谨慎当前我国他汀应用的问题:不足与滥用并存-积极鉴别是否他汀获益人群不规范-谨慎选择合适他汀并监测安全性积极？给不同危险分层的人群尽早干预谨慎？选择更安全的药物，降低药物引发的安全隐患Lancet 2010;376(9753):16701681 5项强化 vs.常规他汀随机试验(PROVE IT,A-to-Z,TNT,IDEAL,SEARCH)强化 vs.常规他汀治疗(1年时LDL-C差值0.51mmol/L)：减少非致死性心梗、冠脉血运重建 和缺血性卒中未减少CHD死亡荟萃分析显示：强化他汀剂量的临床获益？Davidson MH.Am J Cardiol.2002 Nov

20、20;90(10B):50K-60K.他汀剂量加倍时，LDL-C降幅只多5%-6%，而肌肉或肝功能异常风险增加4-5倍大剂量他汀尤其增加中国人群安全隐患年发生率（%）纳入25673例阻塞性动脉疾病患者（存在心梗、脑血管病、外周动脉疾病或糖尿病合并以上疾病或其他症状性冠心病病史），其中78.4%有冠心病病史，32.3%有糖尿病史，31.5%有脑血管病史，12.5%有周围血管病史，对他汀相关不良反应进行分析。大剂量辛伐他汀治疗后不良反应发生率中国患者大大高于欧洲患者HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EurHeartJ.2013;34(17):1279-91.药物的安全性是

21、依从性的关键依从性有效药物降脂达标费用其它药物耐受性良好卓越的临床效益JAMA 2002他汀治疗的原则：积极谨慎瑞舒伐他汀阿托伐他汀 氟伐他汀匹伐他汀洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀LDL-C降幅%-40 mg 1 mg 20 mg 20 mg 10 mg 30%-10 mg 80 mg 2 mg 40/80 mg 40 mg 20 mg 37%5 mg 20 mg-4 mg 80 mg 80 mg 40 mg 43%10 mg 40 mg-80 mg 47%20 mg 80 mg-52%不同他汀各剂量下的降LDL-C疗效fda.gov/drugs/drugsafety/ucm256581.htm.因

22、瑞舒伐他汀40mg在中国未注册故原文中40mg瑞舒伐他汀相关数据在该图表中被删去亚裔人群普遍对他汀类药物敏感临床多用中强度剂量他汀CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02 国人大剂量他汀长期治疗获益的循证证据尚不充分。目录 我国血脂异常的流行病学现状 2013ACC/AHA新指南的创新点 我国血脂治疗实践中的临床感受1.国人他汀临床使用2.药物相互作用的影响3.血糖和认知问题他汀类药物的代谢途径CYP3ACYP2C9从胆汁排出从肾排出洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀体内60%以上的药物氟伐他汀氟伐他汀匹伐他汀活性或非活性代谢产物通过胆汁或尿液排出瑞舒伐他汀CYP2C8P-

23、糖蛋白水平相互作用CYP 450 酶水平相互作用2013年10月CFDA要求他汀类说明书补充修改不良反应及药物相互作用部分，特别强调CYP 3A4sfda.gov/WS01/CL0844/93645.htmlsfda.gov/WS01/CL0078/75600.htmlCV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02 医生应当评估：患者获益与不良反应、药物相互作用的关系1.Rtz Bravo AE,et al.Drug Saf.2005;28(3):263-75.2.Cziraky MJ,et al.Am J Cardiol.2006;97(8A):61C-68C.充分考虑药物代谢相

24、互作用，处方前仔细阅读药品说明书CYP 3A4是他汀药物相互作用的最重要原因他汀由于与CYP 3A4 作用，肌肉及其他不良反应显著增加CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02 他汀类药物匹伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀来源合成合成合成微生物半合成(源于微生物)合成半合成(源于微生物)消旋体否否是否否否否前体药物否否否是否否是吸收(%)80309831375065-85肝胆排泄(%)胆90胆98胆9370胆66胆粪9078-87（胆60）生物利用度(%)601210-35517205食物对生物利用度的影响(%)无有(13)有(15-25)有(50)有

25、(30)无无蛋白结合率(%)96989896-98.5538895达峰时间0.5-0.82.0-4.00.5-1.52.80.9-1.631.3-2.4半衰期1111-300.5-2.32.5-3.00.8-3.0201.9-3.0肾脏排泄(%)2 2610601013剂量范围(mg)1-410-8020-8010-805-405-805-80代谢主要涉及的CYP亚型原形排泄极少经肝CYP 2C9代谢CYP 3A4CYP 2C9CYP 3A4原形排泄非CYP450代谢原形经胆排泄；仅10%经CYP2C9代谢CYP 3A4Kawai Y,et al.Drug Des Devel Ther.201

26、1,5:283-97.不同他汀类通过不同的CYP450同工酶代谢匹伐他汀代谢途径独特，药物相互作用少90%通过有机阴离子转运多肽-1以原型在肝脏排泄Kawai Y,et al.Drug Des Devel Ther.2011,5:283-97.匹伐他汀的分子模型标示出其活性位置，环丙基他汀类药物有共同的药效基团(二羟基庚酸基团，抑制HMG-CoA还原酶)匹伐他汀HMG-CoA还原酶结合能力是普伐他汀2.4倍、辛伐他汀6.8倍匹伐他汀基本不通过P450酶系代谢所以：疗效、安全性更显著辛伐他汀氟伐地汀普伐他汀阿托伐地汀匹伐地汀瑞舒伐他汀目录 我国血脂异常的流行病学现状 2013ACC/AHA新指南

27、的创新点 我国血脂治疗实践中的临床感受1.国人他汀临床使用2.药物相互作用的影响3.血糖和认知问题2012年2月28日FDA发布声明FDA要求他汀类药物更改安全性标签该声明主要包括3部分1.肝酶监测2.血糖和认知功能3.药物相互作用fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm2013年10月26日CFDA发布通知CFDA对他汀类药物说明书修改通知该通知主要包括部分高血糖反应认知影响药物相互作用他汀对认知功能影响的信息，是基于病例报道及观察性研究病例报道及观察性研究涉及的他汀类普伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀西立伐他汀Orsi 20011Wag

28、staff 20032Evans 20093Parker 20104Zamrini 20045Zandi 20056Zhou 20047-12Beydoun 201113Benito-Leon 2010141.Orsi A,et al.Pharmacotherapy 2001;21:767-769.2.Wagstaff LR,et al.Pharmacotherapy 2003;23:871-880.3.Evans MA,et al.Pharmacotherapy 2009;29:800-811.4.Parker BA,et al.Pharmacotherapy 2010;30(6):236e

29、-240e.5.Zamrini E,et al.Neuroepidemiology 2004;23:94-98.6.Zandi PP,et al.Arch Gen Psychiatry 2005;62:217-224.7.Zhou B,et al.Dement Geriatr Cogn Disord 2007;23:194-201.8.Jick H,et al.Lancet 2000;356(9242):1627-1631.9.Rea TD,et al.Arch Neurol 2005;62(7):1047-1051.10.Li G,et al.Neurology 2004;63(9):162

30、4-1628.11.Rodriguez EG,et al.J Am Geriatr Soc 2002;50(11):1852-1856.12.Rockwood K,et al.Arch Neurol 2002;59(2):223-227.13.Beydoun MA,et al.J Epidemiol Community Health 2011;65:949-957.14.Benito-Leon J,et al.J Alzheimers Dis 2010;21:95-102.本次更改FDA引用文献PROSPER在老年人（70-82岁）中的研究未发现他汀对认知功能的不良影响（n=5804）Trom

31、pet S,et al.J Neurol 2010;257:85-90平均随访42个月225例患者使用他汀4年(1000患者/年）：Lancet.2010;375(9716):735-42;预防5.4例死亡或心梗发生1例新发糖尿病如果考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用，他汀预防心血管事件的获益 vs.他汀增加新发糖尿病的风险=9:1Lancet 2010;(Comments)他汀对心血管事件的获益大于新增糖尿病风险长期使用匹伐他汀对HbA1c的有益影响LIVES研究：高胆固醇血症伴T2DM患者(n=6,582)，接受匹伐他汀1、2或 4mg/d治疗平均随访5.31年。Jpn Pharmacol Ther 2011;39:789-803.ADA 2013PREDICT研究：匹伐不增加IGT患者新发DM风险163/年186/年18%新发糖尿病风险n=1269，IGT1-2mg他汀调脂治疗的中国思考安全疗效安全当积极时应积极安全谨慎方获益谢谢